骨瘤会自己消失吗有关骨瘤一般能活多久的详细内容

2024-09-21 17:47:20 养生资讯 0 12

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深度

1. FAP的发现和功能

成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是隶属于脯氨酰寡肽酶家族的II型跨膜丝氨酸蛋白酶（图1）。它最早是在1986年通过单克隆抗体（F19）体外培养的肺成纤维细胞中被发现。它可以单体、具有酶活性的同源二聚体，或与DPPIV（二肽基肽酶 IV）形成异源二聚体这三种形式存在。FAP不仅表现出二肽酶活性，还有胶原酶活性。它在除肽链外肽酶活性的同时，也具有独特的肽链内肽酶活性。此外，FAP在发挥蛋白酶功能的同时，也能独立于其蛋白酶功能而直接参与细胞间信号转导。

图1. FAP 同源二聚体带状图（图像来源：Kathleen Aertgeerts ，J Biol Chem. 2005 May 20;280(20):19441-4 ）

2. FAP在人体中的分布

FAP在胚胎发育过程中仅短暂表达，它可能与组织重塑有关，而非胚胎发育所必需。目前认为FAP在健康成人中，除了伤口修复时的肉芽组织、女性宫颈及子宫内膜外的其他组织中均不表达。后来发现人血浆中也存在可溶性FAP，但其来源及功能仍不明确。而活体动物实验发现，包括肌肉、骨髓在内的多种组织中均有基础水平的FAP表达，其功能可能在维持正常肌肉功能和造血上有重要作用。

3. FAP与疾病

FAP与包括纤维化、关节炎、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、代谢性疾病等在内的多种非肿瘤病变有关。但FAP表达与这些疾病的严重程度呈正相关与否在一些疾病如特发性肺纤维化、类风湿性关节炎中仍存在争议。

肿瘤细胞及肿瘤微环境之间复杂的交互及信号调节在肿瘤发生及进展中起着重要作用。肿瘤生长超过2mm时即需要间质的支持。肿瘤微环境中的成纤维细胞激活后具有肌成纤维细胞表型，也被认为是肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAF）。它在调节恶性上皮细胞、细胞外基质和大量非肿瘤细胞(如内皮细胞、脂肪细胞、炎症细胞和免疫细胞)之间的动态和共生网络中位居C位。CAF在肿瘤发生、进展、血管形成、免疫调节、信号传导、耐药及转移中起重要作用（图2、3）。FAP作为CAF特异性标志物，在90%以上的上皮恶性肿瘤（如乳腺癌、结肠癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、软组织及骨源性肉瘤）基质中的CAF中均有表达。虽然FAP在恶性肿瘤中的表达无可争议，但其在生物学上的作用及其对疾病预后的影响仍未定论，有待进一步研究。

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图2.CAF 通过促进肿瘤血管生成，肿瘤细胞增殖、侵袭和抑制死亡在内的多种机制直接调控肿瘤发生，这些作用是通过各种生长因子、细胞因子、蛋白酶和细胞外基质蛋白的表达和分泌所介导。此外，CAF 还可以通过影响脂肪细胞、炎症细胞和免疫细胞等多种细胞间接影响肿瘤的发生。Ac ：乙酰基;AFC ：7- 氨基-4-( 三氟甲基) 香豆素；bFGF ：碱性成纤维细胞生长因子；CCL2 ：趋化因子配体2 ；Col ：胶原蛋白；DPP-II (IV, 6,7,8,9,10) ：二肽基肽酶II (IV, 6,7,8,9,10) ；FN ：纤连蛋白；GM-CSF ：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；HGF ：肝细胞生长因子；IGF2 ：胰岛素样生长因子2 ；LOX ：赖氨酰氧化酶；SDF-1 ，基质细胞衍生因子1 ；SFRP-1 ；分泌卷曲相关蛋白1 ；SPARC ：分泌蛋白；TNC ：腱生蛋白（图像来源：W Nathaniel Brennen ，Mol Cancer Ther. 2012 Feb;11(2):257-66 ）

图3. 受FAP 调节的相关信号通路，负责调控肿瘤进展及相关表型的表达（图像来源：Allison A Fitzgerald ，Cancer Metastasis Rev. 2020 Sep;39(3):783-803. ）

4. FAP肿瘤显像锋芒初露

1994年，美国路德维格癌症研究所Sydney Welt等人利用131I标记靶向FAP的单克隆抗体F19（131I-mAbF19）在结肠癌肝转移患者中进行了最初的肿瘤显像研究。131I-mAbF19在无副作用的前提下可以准确定位结肠癌复发及肝转移灶（图4），这项研究首次将靶向肿瘤间质FAP进行肿瘤显像的想法从临床前阶段推至临床研究中。多年来，也陆续有学者利用放射性核素标记抗FAP抗体及小分子化合物（如MIP-1232）在不同疾病中进行研究，但由于缺乏选择性和有效且适合临床使用的特异性FAP抑制剂，针对FAP的显像研究仍举步维艰。

图4. 131 I-mAbF19全身扫描图像提示上腹部及盆腔区域异常放射性浓聚（T1-3虚线）：SPECT/CT提示结肠术区软组织肿块伴131 I-mAbF19异常摄取，同时肝右叶及肝左叶转移灶131 I-mAbF19异常摄取（图像来源：S Welt，J Clin Oncol. 1994 Jun;12(6):1193-203）

图5. 转移性乳腺癌患者FAPI-46给药后10分钟、1小时和3小时MIP图。由于肿瘤的快速摄取和极快的本底清除，即使在注射后10分钟，也能得到高对比度的图像（图像来源：Thomas Lindner，J Nucl Med. 2018 Sep;59(9):1415-1422）

图6. 局部晚期肺腺癌患者行18 F-FDG(A) 和68 Ga-FAPI-02 (B) 后1 小时MIP 图像( 上) 和水平断面图像( 下) 。68 Ga-FAPI-02 在表达FAP 的组织中浓聚，在病灶中摄取显著高于18 F-FDG 。与18 F-FDG 不同，68 Ga-FAPI-02 在脑、脾、肝脏中无摄取（图像来源：Anastasia Loktev ，J Nucl Med. 2018 Sep;59(9):1423-1429. ）

从目前国内外各中心研究结果看，基于FAP的肿瘤显像可用于多种实体肿瘤。肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管癌和肺癌中表现出高FAPI摄取，肝细胞癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌表现中度FAPI摄取，而嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌FAPI摄取最低。不过在上述肿瘤中都存在FAPI摄取的高度变异（图7、8）。

图7.68 Ga-FAPI-04PET 在多种实体瘤中显像结果（图像来源：ClemensKratochwil ，J Nucl Med. 2019 Jun;60(6):801-805. ）

图8. 68Ga-FAPI在不同系统来源的肿瘤中的显像特点。

FAPI肿瘤显像的应用前景广阔，例如，对于脑部肿瘤如胶质瘤，FAPI或许可无创性鉴别低级别IDH突变（异柠檬酸脱氢酶）和高级别胶质瘤。另外，FAPI也可被用于胶质母细胞瘤、头颈部肿瘤和下消化道肿瘤的放疗计划制定。但这些研究数据目前较少，仍待进一步验证和优化。此外，也有学者利用除68Ga以外的放射性核素如18F，99mTc来标记FAPI，同样也取得了很好的结果，这使得FAPI肿瘤显像能够更适用于临床日常诊疗以及未来向基层医院推广。

与18F-FDG PET/CT相比，FAPI在多种恶性肿瘤中对病灶的检出率明显提升，特别是对淋巴结、骨、肝、腹膜、脑等脏器的转移灶检出率较高，图像对比度好，减少漏诊、增加了临床医生的诊断信心。此外，对于占位性病变的良恶性鉴别、寻找不明原因转移癌原发灶、肿瘤分期、再分期等方面，68Ga-FAPI PET/CT可以对18F-FDG PET/CT进行有效补充。由于68Ga-FAPI PET/CT对原发灶及转移灶有更高的检出率，有可能改变部分患者的肿瘤分期，从而更改后续的临床治疗决策。

5. FAPI PET/CT肿瘤显像，下一步棋如何走？

对于原发性和转移性脑肿瘤，18F-FDG并非最好的显像剂，而血脑屏障破坏是否是肿瘤摄取FAPI的必要条件仍不明确。如果FAPI能够精准高效地筛查脑转移，则可通过单一成像方式进行颅外及颅内肿瘤分期，这也节省了脑转移患者宝贵的生存时间。另外， FAPI对脑转移瘤大小和位置评估如果与MRI相当，单一的FAPI显像即可用于制定放疗计划，减少了目前患者制定方案与方案实施之间的时间间隔。这值得进一步更大样本量的研究探讨。

降低肿瘤分期和制定治疗计划也是FAPI显像在头颈部肿瘤应用的研究方向之一。随着对预后良好的肿瘤亚型进行治疗降级的发展趋势，在治疗前准确评估肿瘤扩散的程度变得更加重要，这使得患者尽可能减少受辐照区域，从而减少放疗损伤。这种情况同样也适用于肺癌放疗，特别是当患者肺部合并有其他疾病如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化或曾经接受过放疗，准确区分肿瘤和正常肺组织从而尽可能缩小受照射区域就显得尤为重要。

对于上消化道及肝脏等部位，增强CT及18F-FDG通常有应用局限性，器官与器官之间的位置关系存在很大的变异，对于该部位的放疗需要很大的安全边界，这反过来可能会使未被肿瘤累及的器官暴露于辐射中，这不利于已经合并严重并发症患者的治疗。如果FAPI显像能对上消化道肿瘤扩散准确评估，将十分有前景。对于下消化道肿瘤而言，FAPI显像的主要优点不仅限于靶体积的勾画，还可以更好地评估肿瘤的转移，从而获得更多的信息来帮助医生决定患者的肿瘤治疗方案。然而,尽管所有的FAPI与18F-FDG 头对头研究都强调FAPI诊断敏感性的提升,但没有足够多的研究证实诊断特异性上有发生变化。这提醒我们，患者如果合并有其他良性病变时（如慢性胰腺炎、骨关节炎、结核、感染、外伤等非肿瘤性病变亦会表现出FAPI的阳性摄取），FAPI的诊断特异性将会下降。

6. 核素标记FAPI是否会是核医学精准医疗的下一个明星分子探针？

虽然探针在临床疾病诊断上的应用意义重大，但在临床工作，特别是肿瘤医学中，其带来的治疗价值是业内更关心的。如果放射示踪剂作为治疗性药物，亲和力和特异性就变得更加重要。对于示踪剂在治疗方面的潜在应用，高靶向及特异性确保了尽可能小的副作用，这对于保护对辐射敏感的组织(如造血、生殖和消化器官)尤其重要。

最早使用FAP作为癌症治疗靶点的研究是利用单克隆抗体sibrotuzumab，以非偶联和131I偶联的形式进行结直肠癌治疗。其他针对FAP的治疗方法包括双特异性抗体或抗体片段结构、嵌合抗原受体(CAR) T细胞和抗体药物偶联，目前大多数都处于临床前开发或I期临床试验中。最早期的131I标记单克隆抗体或许可以进行诊疗一体化，但存在着一些问题：肝脏、脾脏和其他正常器官中清除速度缓慢，肿瘤抗原与血流中单克隆抗体的可及性较小分子低，单抗治疗过程中靶细胞的抗原丢失变异导致免疫选择性变差，用于临床研究的小鼠单克隆抗体容易产生免疫原性。

随着FAPI临床研究的开展，研究人员首次通过90Y标记FAPI-04治疗乳腺癌骨转移晚期患者，单次给药2.9 GBq 在无明显毒副作用的同时，改善了患者临床症状（图9）。随后也利用90Y标记FAPI联合化疗药物进行乳腺癌及直肠癌转移的联合治疗方法，但患者病情仍出现进展（图10）。因此，这提示我们，如果利用FAPI进行内照射治疗肿瘤要达到满意的效果，治疗性核素物理半衰期及辐射类型、药物在肿瘤内的滞留时间均需进一步优化。动物实验研究中，单次注射225Ac-FAPI-04后即可明显延缓胰腺癌荷瘤鼠肿瘤的生长。FAPI化合物进行进一步修饰得到的FAPI-46，在保留FAPI-02和FAPI-04高对比度图像优点的同时，也进一步延长了探针在肿瘤的滞留时间。而将FAPI-46二聚体化后又较单体显著的提升探针对靶细胞的亲和力及探针在体内的滞留时间，这些优化策略都更有利于提升其潜在治疗价值。

图9. 转移性乳腺癌患者给予68 Ga-FAPI-04后1小时MIP图。68 Ga-FAPI-04在转移灶中异常浓聚（A）。同一患者90 Y-FAPI-04治疗后3小时及1天的图像显示病灶均有放射性摄（图像来源：Thomas Lindner，J Nucl Med. 2018 Sep;59(9):1415-1422）

FAP-2286作为一种多肽，与FAPI性能相似，即对人FAP蛋白同样有选择特异性和较强的亲和性。动物实验中也证实了177Lu标记的FAP-2286具有较强的抗肿瘤活性（图11）。2021年，Harshad R. Kulkarni团队于J Nucl Med上发表了名为“Feasibility,Biodistribution and Preliminary Dosimetry in Peptide-Targeted RadionuclideTherapy (PTRT) of Diverse Adenocarcinomas using 177 Lu-FAP-2286:First-in-Human Results”的研究再一次将基于FAP的诊疗一体化向前跨了一步。在该研究中，纳入了临床出现进展或转移但无治疗方案可选的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌及直肠癌的患者。11例患者在接受平均剂量为5.8GBq的 177Lu-FAP-2286后均未观察到药物毒副作用。3例患者在治疗后临床症状也得到了相应的改善。治疗后的延迟扫描也证实了177Lu-FAP-2286在肿瘤病灶中显著摄取和滞留，其生物分布也与治疗前的68Ga-FAP-2286一致（图12）。全身有效剂量为0.07±0.02 Gy/GBq。肾脏和骨髓的平均吸收剂量分别为1.0±0.6 Gy/GBq及0.05±0.02 Gy/GBq。而177Lu-FAP-2286的显著摄取和长时间的肿瘤滞留导致高吸收的肿瘤剂量，如在骨转移病灶中，吸收剂量为3.0±2.7 Gy/GBq。就不良反应而言，未观察到4级不良事件。3例患者发生3级不良反应（1例全血细胞减少，1例白细胞减少，1例疼痛发作）。2例患者在第一次治疗后6-8周疾病稳定（其中1例在第三次治疗6-8周后出现进展），而剩余9例患者出现了疾病的进展。3例患者在文章发表时仍存活，6例患者死于疾病进展，另外2例死于其他原因。这篇研究为177Lu-FAP-2286可用于治疗各种临床无治疗方式可选的晚期肿瘤患者提供了证据。而177Lu-FAP-2286对于健康器官及肿瘤病灶的总吸收剂量基本可媲美于其他临床177Lu标记的治疗性药物（177Lu-DOTATATE及177Lu-PSMA-617）。177Lu-FAP-2286用于治疗肿瘤的作用机制目前可认为是通过破坏肿瘤相关的成纤维细胞这一肿瘤支持结构，以及交叉火力效应共同介导。

图11.177 Lu-FAP-2286结构示意图（环状多肽）。

但病人最终结局并没有预想中令人满意，这提醒我们未来在基于FAP内照射治疗的优化工作上仍面临艰巨的挑战。解决方案可能包括了缩短治疗间隔和/或增加给药剂量，选择更适合的放射性核素如225Ac以及评估内照射治疗联合其他治疗策略(例如，与靶向治疗，如PARP抑制剂，免疫检查点抑制剂)等。

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